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癌症治疗的有效解题思路——8455新澳门路线网址药学院廖学斌课题组合作揭示HPK1可成为T细胞免疫疗法的靶点


8455新澳门路线网址www.8455.com最新网站网9月7日电 近期,8455新澳门路线网址药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作发现造血祖细胞激酶1(HPK1)通过有效调控T细胞功能,可成为T细胞免疫治疗的药物靶点。该工作是提高T细胞疗法抗肿瘤疗效的关键,为癌症治疗提供了有效思路。

抑制T细胞衰竭提高T细胞功能,是提高T细胞疗法抗肿瘤疗效的关键

以T细胞为基础的细胞疗法是癌症过继免疫治疗方案中有前景的新方法(Waldman et al., 2020)。虽然靶向CD19的嵌合抗原受体(CARs)在血液恶性肿瘤中介导了有效的抗肿瘤应答。然而,在许多方面,CAR-T细胞和其他形式的过继性T细胞转移方案(ACT)仍处于早期阶段。临床试验已经充分证实早期T细胞障碍是限制T细胞疗法抗肿瘤功效的主要因素,因此,找到在肿瘤微环境(TME)中调控T细胞功能障碍的关键信号通路,通过调控影响T细胞功能障碍的信号通路改善T细胞的功能,从而增强其抗肿瘤作用,是提高T细胞疗法抗肿瘤疗效的关键(Fraietta et al., 2018; Mann and Kaech, 2019)。

造血祖细胞激酶1(HPK1)是目前已知的对T细胞功能具有关键调控作用的激酶,然而,它是否可以调控T细胞的分化以及发挥作用的分子机制现在并不清楚(Sawasdikosol et al., 2012)。在T细胞表面受体(TCR)被激活后,胞浆中的HPK1会募集到细胞膜表面,与不同的衔接蛋白结合,从而参与对不同信号通路及转录因子的调控(Boomer and Tan, 2005)。那么,调控T细胞的衰竭的关键转录因子有哪些?HPK1是否调控这些转录因子的表达?HPK1是否通过调控T细胞衰竭影响了机体的抗肿瘤免疫效应?

造血祖细胞激酶1(HPK1)真的是有效调控T细胞的关键靶点么?

带着以上关键性问题,研究人员进行了以下重要研究工作。

研究阶段一:研究团队首先证明了HPK1的表达水平与病人肿瘤浸润T细胞衰竭正相关性,以及HPK1表达与癌症患者较差生存率之间的负相关性。接下来,通过对小鼠B16肿瘤浸润的各种免疫细胞进行了分析研究,确定了T细胞为HPK1抗肿瘤功能的主要效应靶细胞,HPK1是调控肿瘤浸润T细胞功能的关键激酶。通过对WT和MAP4K1KO肿瘤浸润T细胞的转录和蛋白表达谱分析,发现Blimp1是HPK1调控T细胞功能的靶基因,且HPK1通过NF-κB-Blimp1信号轴介导肿瘤浸润T功能障碍(Th1无反应,活化诱导T细胞死亡(AICD)、衰竭)。

A.BCMA CAR的结构示意图;B.BCMA CAR-T细胞体外杀伤力检测;C.人源多发性骨髓瘤异种移植模型(Patient-Derived tumor Xenograft,PDX)构建示意图;D. BCMA CAR-T细胞小鼠体内抗肿瘤效应。

研究阶段二:探讨了HPK1对CAR-T细胞功能的调控,在CD19+,Her2+及BCMA+肿瘤模型中发现与WT或PD-1敲除的CAR-T细胞相比,HPK1敲除的CAR-T细胞具有更强的抗肿瘤效应:细胞耗竭程度降低、更低的毒性、更长的持续性、增加的浸润性。

研究阶段三:在确定了HPK1在调控T细胞抗肿瘤反应中的作用后,筛选和验证了活性很高的HPK1小分子抑制剂及其相应的PROTACs,并发现HPK1激酶小分子抑制剂及靶向HPK1的PROTACs可通过提高小鼠的抗肿瘤免疫反应,从而抑制肿瘤的生长。

综上所述,研究团队首先对HPK1调控T细胞衰竭及其相关机制进行了全面的研究。首次提出了HPK1通过NF-κB-Blimp1信号轴调控T细胞的功能,研发筛选出了了HPK1激酶小分子抑制剂及其相应的PROTACs,并阐明了HPK1是调控CAR-T细胞疗效的关键激酶,且利用Crispr/Cas9技术制备的CD19 HPK1KOCAR-T细胞已经开始用于临床试验(NCT04037566),这是全球第二个通过基因编辑提高T细胞功能的临床探索(第一个是通过敲除T细胞的PD-1开展的临床研究)。该项工作不仅证实了HPK1可成为T细胞抗肿瘤免疫疗法的药物研发靶点,还具有以下独特优点:1)HPK1编辑的CAR-T是新一代肿瘤免疫细胞治疗的可能代表;2)与PD-1相比,HPK1可能是更好的肿瘤免疫治疗的靶点;3)除了CD19+和BCMA+的血液肿瘤外,HPK1编辑的CAR-T在Her2+的实体瘤中也具有大大增加CAR-T细胞浸润的能力。

该研究成果已于2020年8月28日在《癌症细胞》(Cancer Cell)杂志上发表题为“造血祖细胞激酶1 (HPK1)通过有效调控T细胞功能,成为T细胞免疫治疗的药物靶点(Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies)”的文章。

本文的共同通讯作者为8455新澳门路线网址药学院廖学斌教授和中山大学魏来教授。8455新澳门路线网址生命学院已毕业博士生司静文、药学院已毕业博士生史湘君、药学院2017级在读博士生孙淑豪以及中山大学研究助理邹斌为该文章共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、8455新澳门路线网址药学院技术平台、8455新澳门路线网址-北大生命联合中心、北京市人脑保护高精尖中心以及珠海宇繁与西安宇繁生物科技有限责任公司的支持。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.001.

供稿:药学院

编辑:8455新澳门路线网址:李华山

审核:程曦

2020年09月07日 16:19:12  8455新澳门路线网址www.8455.com最新网站网

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